凍幹製品的工藝特點應用

     凍幹製劑是指利用冷凍幹燥技術，將製品溶液預先凍結後，在低溫、低壓條件下，水分升華而獲得固體(ti) 藥物粉末的方法，同時使藥品保持原有的理化性質、生物性質，並且使藥品易於(yu) 溶解和長期保存。凍幹製劑的研發過程中的一個(ge) 關(guan) 鍵步驟，就是對製品凍幹曲線摸索和優(you) 化，而在凍幹曲線的摸索和優(you) 化前，應先確定製品的共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點和塌陷溫度。本文就上述四個(ge) 凍幹過程中的重要參數做一下簡要介紹。

一、共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的定義(yi)

1、共晶點（對於(yu) 有晶體(ti) 結構的製品）

製品預凍過程中，對於(yu) 結晶體(ti) 係，隨著溫度降低，當製品達到冰點以下時，體(ti) 係中形成冰核，冰核逐漸增長，其餘(yu) 溶液中溶質的濃度逐漸提高，並在達到過飽和時析出結晶，溫度持續降低直至剩餘(yu) 溶液固化為(wei) 冰和溶質的結晶混合體(ti) ，此時的溫度即為(wei) 共晶點，但有些物質的共晶點不是一個(ge) 具體(ti) 的溫度值，而是一個(ge) 溫度範圍。

2、玻璃轉化溫度

      製品預凍過程中，對於(yu) 無定形體(ti) 係，當製品溫度下降到某一程度時，形成的冰晶不再繼續增大，殘餘(yu) 溶液濃縮到，溶質與(yu) 剩餘(yu) 的水分形成粘度極大的玻璃態，此刻溫度即為(wei) 玻璃化轉變溫度。

3、共熔點

製品幹燥過程中，隨溫度逐漸升高，凝固的溶質和溶劑開始融化，此時溫度即為(wei) 共熔點。

4、塌陷溫度（對於(yu) 無晶體(ti) 結構的製品）

     製品在幹燥過程中，幹燥層溫度上升到一定數值時，物料中的冰晶消失，原先為(wei) 冰晶所占據的空間成為(wei) 空穴，因此幹燥層呈多孔蜂窩狀海綿體(ti) 結構。當蜂窩狀結構體(ti) 的固體(ti) 基質溫度較高時，其剛性降低。當溫度達到某一臨(lin) 界值時，固體(ti) 基質的剛性不足以維持蜂窩狀結構，空穴的固形物基質壁發生塌陷，原先蒸汽擴散的通道被封閉，阻止升華進行，最終導致成品水分含量過高。此臨(lin) 界溫度即為(wei) 的崩潰溫度或塌陷溫度。

二、共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的測量方法

1、共晶點（共熔點）的測定方法

電阻法、差示掃描量熱儀(yi) （DSC）法、差示熱分析儀(yi) (DTA )法、低溫顯微鏡直接觀察法和數學公式模擬法等，其中的是電阻法和DSC法。

2、玻璃轉化溫度的測定方法

DSC法、DTA 法、低溫顯微鏡直接觀察法。方法是DSC法。

3、塌陷溫度的測定方法有低溫顯微鏡直接觀察法

       電阻法是根據S.A.Arrhenius（阿侖(lun) 尼烏(wu) 斯）電離學說原理：當水中含有雜質時，部分雜質就分解成電離子，這時水是導電的，當溫度下降溶液電阻會(hui) 逐漸增大，當溶液全部凝固成固體(ti) 時，溶液中離子就失去自由活動能力，電阻會(hui) 突然增大，此時溫度即為(wei) 共晶點；凍結的製品在升溫過程中，電阻突然減小時的溫度即為(wei) 共熔點。

DSC法是比較兩(liang) 種不同的熱流：一種流向或者來自製品，另一種流向來自測量範圍內(nei) 沒有相變的物質，根據比較這兩(liang) 種不同的熱流得出物料的共晶點或共熔點。

差熱分析法（DAT）法是利用製品在凍結（或融化）時，因放熱（或吸熱）而使其自身溫度發生變化。根據物料的這種物理現象，測得製品的共晶點（共熔點）

        低溫顯微鏡直接觀察法是用低溫顯微鏡測量製品的結晶過程，根據所拍攝的圖像來得出共晶點、共熔點、塌陷溫度、玻璃轉化溫度。這種方法的優(you) 點就是可以顯示製品組織結構變化過程的照片，缺點就是所需的低溫顯微鏡昂貴。

數學公式模擬法就是根據物料本身的物理性質，用數學公式推導製品的共晶點（或共熔點），因影響共晶點（共同點）溫度的因素有很多，數學公式推導時並不能考慮所有影響因素，所以這種方法得出的溫度隻是一個(ge) 理論值。

三、共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的相互關(guan) 係

1、共晶點與(yu) 共熔點

      共晶點發生在製品降溫預凍過程，共熔點發生在製品升溫幹燥過程，它們(men) 是兩(liang) 個(ge) 相反的物理變化過程，從(cong) 概念上來看這兩(liang) 個(ge) 溫度應該是相同的。但由於(yu) 製品在凍結和熔化過程中其熱量傳(chuan) 遞的具體(ti) 途徑和方式不同，相變潛熱不同，所以共晶點溫度和共熔點溫度並不相同，同一物料的共熔點溫度要稍高於(yu) 共晶點溫度。

2、共晶點溫度與(yu) 玻璃轉化溫度

      在預凍過程中，有些物料沒有或者不需要研究玻璃轉化溫度，有些物料沒有共晶點溫度[4]，同一製品可能同時存在共晶點溫度和玻璃轉化溫度。製品在玻璃轉化溫度以上，共晶點以下預凍，則形成晶體(ti) 結構；製品以較高的降溫速度越過共晶點溫度，達到玻璃轉化溫度以下進行預凍，則形成無定型結構。

晶型體(ti) 係的凍幹製劑，晶體(ti) 粒度大，易幹燥，穩定性好，而無定型結構的製品幹燥速度慢，穩定性差，因此，在無定型體(ti) 係的保溫階段也可能出現無定型結構向晶體(ti) 結構轉化的現象。

3、塌陷溫度與(yu) 共晶點及玻璃轉化溫度

一般情況下，塌陷溫度要稍高於(yu) 共晶點溫度，共晶點溫度高於(yu) 玻璃轉化溫度（即塌陷溫度＞共晶點＞玻璃轉化溫度）。多數情況下，塌陷溫度要比玻璃轉化溫度高20K左右。

四、共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的對凍幹曲線的指導作用

       根據製品的共晶點或玻璃化轉變溫度可確定預凍溫度。在預凍過程中，若樣品預凍溫度過高，預凍不全，在升華幹燥階段易發生“噴瓶"和“起泡"現象。預凍溫度過低，則造成能源浪費，延長生產(chan) 周期，提高生產(chan) 成本。因此，在實際凍幹操作時，預凍溫度一般低於(yu) 製品的凝固點（共晶點或玻璃轉化溫度）10℃-20℃，但並不是所有製品均適用，在實際操作中可根據實際情況對預凍溫度進行優(you) 化。

在升華幹燥過程中，為(wei) 防止製品塌陷，對於(yu) 塌陷溫度要稍高於(yu) 共晶點溫度的製品，應控製製品溫度低於(yu) 共晶點溫度，而對於(yu) 少數情況下，塌陷溫度低於(yu) 共晶點溫度的製品，應控製製品溫度低於(yu) 塌陷溫度。

結語

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度這幾個(ge) 參數與(yu) 物料的成分、性質、和加入的添加劑成分、性質有關(guan) ，受工藝過程參數的影響較小。在凍幹曲線的摸索階段應先測定製品的共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度,以便盡快確定製品的凍幹曲線。