冷凍幹燥設備凍幹樣品的檢測分析

在實驗室待過的小夥(huo) 伴都會(hui) 知道，偶爾會(hui) 出現凍幹樣品有問題的情況，例如凍幹表麵起皮、凍幹樣品縮等，很多人都以為(wei) 這些問題是因為(wei) 凍幹機引起，其實不然，影響冷凍幹燥過程的因素很多，而且各因素問存在相互作用，接下來傑懋小編就帶大家一起來看看凍幹樣品中常見的問題以及預防措施。

一、凍幹曲線的製定

製定凍幹曲線以板層溫度為(wei) 依據是因為(wei) 產(chan) 品溫度是受板層溫度支配的，控製了板層溫度也就控製了產(chan) 品溫度，製定凍幹曲線要考慮下列因素。

1、產(chan) 品處方

產(chan) 品處方不同則共熔點亦不同。共熔點低的產(chan) 品要求預凍的溫度低;加熱時板層的溫度亦相應要低些。有些產(chan) 品受冷凍的影響較大 ，有些產(chan) 品則影響較小。要根據試驗找出一個(ge) 適合產(chan) 品的優(you) 選的預凍、升華方案，以獲得高質量的產(chan) 品和較短的冷凍幹燥時間。另外產(chan) 品不同，對殘餘(yu) 水分的要求也不同。水分含量要求低的產(chan) 品，凍幹時間需長些；水分含量要求高的產(chan) 品，凍幹時間可縮短 。

2、裝量

裝量的多少也影響著凍幹曲線的製定。一個(ge) 是凍幹箱總裝量的多少 ，另一個(ge) 是每一瓶容器 內(nei) 藥 液裝量的多少 ，裝量多的凍幹時間也長 。

3、容器

容器的品種也是需要考慮的因素。底部平整和較清潔的瓶子傳(chuan) 熱較好，底部不平或玻璃厚的瓶子傳(chuan) 熱較差，後者顯然凍於(yu) 時間較長。

4、凍幹機性能  

凍幹機性能的優(you) 劣直接關(guan) 係到凍幹曲線的製定。凍幹機有各種不同的型號，因此它們(men) 的性能也各不相同。有些機器的性能好，例如板層之間，每板層的各部分之間溫差小;冷凝器的溫度低，冰負荷能力大;凍幹箱與(yu) 冷凝 器之間的水蒸氣流動阻力小；真空泵抽速快，真空度好而穩定。有些機器則差一些。因此盡管是同一產(chan) 品，當用不同型號的凍幹機進行凍幹時，曲線也是不一樣的，照搬其他型號機器的凍幹曲線不一定能凍出好的產(chan) 品。

二、凍幹製品常見問題分析

良好的凍幹產(chan) 品應有良好的物理形態，如外形飽滿、表麵平整、不縮、色澤均勻、多孔性好、水分含量合格、加水後能迅速複溶、能長期存放。在凍幹產(chan) 品的生產(chan) 過程中，經常會(hui) 出現一些異常情況，如噴瓶、掉底、破瓶、產(chan) 品幹燥不*、含水量過高、含量不均勻或含量偏低、複溶後容液混濁等問題。現對這些常見問題的產(chan) 生原因及解決(jue) 方法進行初步分析探討。

1、產(chan) 品有縮和鼓泡現象

升華階段升溫過快，或升華階段尚未結束，提前進入解析階段，溫度過高導致局部熔化，由液體(ti) 蒸發為(wei) 氣體(ti) ，造成體(ti) 積縮小，或者幹燥產(chan) 品溶入液體(ti) 之中， 造成體(ti) 積縮小，嚴(yan) 重的熔化會(hui) 造成鼓泡現象。解決(jue) 方法是降低升華階段的溫度、延長升華階段的時間和提高凍幹箱的真空度，控製產(chan) 品溫度低於(yu) 共晶點或崩解點溫度5℃以上。

2、產(chan) 品出箱後不久出現、空洞、碎塊產(chan) 品幹燥不*，還有殘存冰晶

可通過延長升華幹燥時間或提高升華溫度來解決(jue) 。

3、樣品出箱後溶化  

過多的自由水存在而引起產(chan) 品塊的度 以下 5℃左右 ，可以避免複溶的發生。

4、產(chan) 品出箱時就是很大的骨架結構，甚至是絨毛狀物質，出箱後絨毛物質消失  

配料濃度低，製品疏鬆易引濕 ，同時由於(yu) 比表麵積過大，使製品容易，幹燥的成品機械強度 過低，一經振動即分散成粉末而粘附於(yu) 瓶壁，可增加填充劑 用量。

5、 製品凍幹後無固定形狀，甚至已幹燥的產(chan) 品被升華氣流帶到容器的外邊  

這是由於(yu) 產(chan) 品中的固體(ti) 物質濃度太低，不足以形成骨架。解決(jue) 方法是增加固形物濃度 。

6、噴瓶

預凍時溫度偏高，或時間太短，預凍不*，可通過降低預凍溫度 、延長預凍時間來解決(jue) ；或者是升華幹燥時升溫速度過快導致部分溶化而發生噴瓶。

7、產(chan) 品在垂直方向上結構或顏色不均一(分層)  

一種情況是凍幹塊狀物下部分細膩上部分毛躁、有結晶花紋，這是由於(yu) 冷凍速率緩慢引起 的，慢速預凍過程 中底部先形成冰晶，溶質向上濃縮，可以加快預凍速度或采用反複凍結法來 解決(jue) 。另一種情況是溶液中某種物質濃度過高 ，溶液長時間放置後，由於(yu) 溫度或 pH值的變化導致該物質析出沉澱，可通過降低濃度、調整處方以穩定溶液 pH值或減少溶液放置時間來解決(jue) 。

8、製品外觀不飽滿  

一般固體(ti) 物質濃度在2%~30%之間為(wei) 宜，最佳濃度在10%-15%。藥液濃度過高，在凍結時形成的晶體(ti) 結構過密，以致孔隙變小透氣差，於(yu) 幹燥進行時， 升華的水汽穿透已幹燥的外層阻力大 ，因而升華水蒸氣停留於(yu) 幹燥層時間過長，藥物逐漸潮解，使製品外觀不飽滿。

9、製品表麵有硬殼  

預凍時產(chan) 品表麵形成不透氣的玻璃樣結構，但未做回熱處理，升華開始後產(chan) 品升溫，部分產(chan) 品發生熔化收縮，產(chan) 品的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正 常進行，解決(jue) 方法是預凍時做回熱處理 。

10、製品表麵裂開    

11、製品表麵中間有小突起

有些產(chan) 品在凍結時會(hui) 有一個(ge) 從(cong) 粥狀到固化的過程，固化時體(ti) 積膨脹對粥狀冰由四周向 中間擠壓 ，在製品表麵形成一個(ge) 尖狀突起 。這與(yu) 處方和 預凍 時降溫過快有關(guan) ，有些凍幹保護劑容易形成這種小突起，如 在用乳糖作凍幹保護劑 的時候 ，預凍時降溫過快就容易 出現 這種情況 ，而甘露醇相對要好很多 。一般可 以通過更換凍幹保護劑或改變預凍方式來解決(jue) 。

12、瓶破裂或掉底    

西林瓶在凍幹中有時會(hui) 發生瓶破裂及掉底現象，一般有三個(ge) 原因：1西林瓶質量：應選擇質量信譽好的廠家產(chan) 品，一般來說，高硼矽的西林瓶不容易破；2溶液裝量過多：一般來說，裝量多的容易破瓶(主要是掉底 ); 3 預凍速度過快：質量差 的西林瓶可能會(hui) 由於(yu) 預凍速度過快而導致破瓶，凍幹預凍階段要緩慢降溫或在共晶點附近有一個(ge) 保溫時間，減小擱板和產(chan) 品的溫差，這樣可以減少破瓶及 掉 底問題。

13、產(chan) 品複水性差、澄清度或有關(guan) 物質不合格造成這類    

問題的原因分內(nei) 因和外因。內(nei) 因是處方或凍幹過程控製不當，如物質濃度過高，或升華階段升溫過快，溫度過高，產(chan) 品發生局部熔化濃縮 ，凍幹結束後形 成小硬塊，導致溶解性差、澄清度差。 解決(jue) 方法是降低溶液濃度或適當降低升華階段溫度。外因一般考慮是矽油、真空泵油蒸汽反向擴散而造成複 溶後澄清度或有關(guan) 物質不合格 。

14、製品外觀較好，但水分偏高藥液層過厚，大於(yu) 15 mm出箱時環境溫度 、濕度過高;解析幹燥溫度低或時問不夠，或者解析幹燥時沒有采用真空調節 ，或用 了真空調節 ，但產(chan) 品到達最高許可溫度後未恢複高真空。

解決(jue) 方法是降低藥液厚度 、控製出箱時環境溫濕度、提高解析幹燥溫度或延長解析幹燥的時問，使用真空調節並在產(chan) 品到達最高許可溫度後恢複高真空。

15、凍幹前後pH發生較大變化    

在有些產(chan) 品中，會(hui) 發生凍幹後pH偏移現象。一般來說 ，處方中存在可揮發性酸和不揮發堿(如醋酸鈉)，pH會(hui) 升高。可揮發性堿和不揮發性酸(如硫酸銨)，pH會(hui) 降低。解決(jue) 方法:1凍幹前采用純化手段(如潮率、層析、加熱)去除此類鹽 ;2增加產(chan) 品的緩衝(chong) 體(ti) 係。

16、生物活性物質失活      

凍結時間過長，水結冰時產(chan) 的溶質效應和機械效應，保護劑選擇不當 ；溫度控 製不當。 可以采取速凍的方式以減少溶質效應和機械效應；加入適當的保護劑;控製解析幹燥時的溫度。